Radio 538 werd opgericht op 11 december 1992 door een groep voormalige Veronica-dj's onder leiding van Lex Harding en Erik de Zwart. De naam "538" is een directe en nostalgische verwijzing naar de golflengte (538 meter op de middengolf) waarop de zeezender Radio Veronica in de jaren zeventig vanaf de Noordzee uitzond. Omdat de zender zich destijds wilde afzetten tegen het bestaande publieke bestel, begon het commerciële station met een rebelse inslag. In de eerste jaren mocht Radio 538 alleen uitzenden via de kabel, wat de groei belemmerde. Na een grootschalige mediacampagne, waarbij luisteraars liefst 320.000 handtekeningen inzamelden, verkreeg het station in 1995 eindelijk de felbegeerde FM-etherfrequentie, wat een enorme sprong in de luistercijfers teweegbracht.
In de decennia die volgden, is het eigendom van de zender meerdere keren gewisseld. In 2005 kwam het station in handen van Talpa, het mediabedrijf van John de Mol. Later was het station onderdeel van RTL Nederland, waarna Talpa Network de zender in 2012 weer terugkocht. Qua programmering en branding is Radio 538 altijd een vernieuwende kracht geweest binnen de Nederlandse hitradio. Het station trok grote namen aan; zo is de lange periode van de ochtendshow met Edwin Evers (Evers Staat Op) een van de meest bepalende en succesvolle hoofdstukken in de moderne radiogeschiedenis gebleken.
Naast reguliere uitzendingen werd Radio 538 ook landelijk bekend door grootschalige live-evenementen, zoals het jaarlijkse 538 Koningsdagfeest in Breda (voorheen Koninginnedag in Amsterdam), en de uitzending van de officiële Nederlandse Top 40, die decennialang onlosmakelijk met de zender verbonden was. Vandaag de dag is Radio 538 uitgegroeid van een kabelstation tot een krachtig multimediaal merk met diverse digitale themazenders, live evenementen en een ijzersterke online aanwezigheid in Nederland.